El 11 de mayo del 2005 Pumas desaprovechó la oportunidad de ganar su cuarto título de clubes de la Concacaf, cayendo ante el Deportivo Saprissa de Costa Rica en la final de la entonces llamada Copa de Campeones.

Desde esa fecha, ningún equipo fuera de México se ha podido coronar en la mayor competencia de clubes de la región, la cual ha dominado la Liga MX en los últimos 15 años, con siete diferentes equipos, tres de ellos participantes en esta edición 2021.

América, Cruz Azul, Monterrey y León, único club de estos cuatro que no ha levantado este título, comienzan la carrera por mantener la hegemonía del futbol mexicano en la Confederación por décimo sexto año consecutivo, con las Águilas y la Máquina con el ingrediente especial de ser los máximos ganadores de este torneo con siete y seis campeonatos, respectivamente.

Los Rayados también tendrán su pelea individual, que será empatar a los Tuzos de Pachuca con cinco participaciones en el Mundial de Clubes, competencia a la que accede el campeón de la Concacaf desde el 2005, coincidentemente en el único año que México no tuvo presencia.